中国科学院海洋研究所机构知识库

糖尿病是一种世界范围内快速增长的代谢性疾病，其危害较大，伴随一系列的并发症。近年来，多种新靶点药物不断出现。二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂通过阻止胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）的钝化，延长二者的作用时间，进而控制血糖水平。

1）设计思想：为研发新型的DPP-4抑制剂，我们采用传统的分子杂交药物设计理念与计算机辅助药物设计相结合的方法，以嘧啶二酮为母核，以具有降糖活性的溴酚结构、与DPP-4酶有较强结合作用的丁炔基、氟代氰苄基、氨基哌啶环等结构为取代基，设计了一系列的溴代嘧啶二酮类化合物，并通过分子对接手段对其进行了DPP-4抑制活性预测及结合模式分析。

2）合成路线及目标化合物：本研究合成了两类共18个溴代嘧啶二酮类化合物，对目标化合物的合成路线进行摸索，最终以6-氯尿嘧啶为起始原料，经取代反应、还原反应、溴代、脱Boc保护等反应，合成了(R)-1-（2-丁炔基）-2-（5-溴-3,4-二甲氧基苄基）-6-（3-氨基哌啶基）尿嘧啶、(R)-1-（2-丁炔基）-2-（5,6-二溴-3,4-二甲氧基苄基）-6-（3-氨基哌啶基）尿嘧啶、(R)-2-{[6-[3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-（3,4-二甲氧基苄基）-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈等18个溴代嘧啶二酮类衍生物。目标化合物均经高效液相色谱测定其纯度，经¹H-NMR、¹³C-NMR等波谱确证其结构，经熔点仪测定其熔点。

3）体外、体内生物活性测试：对18个化合物进行体外DPP-4抑制活性筛选，结果显示，在100 nM时，化合物35、39、40对DPP-4有较强的抑制作用，抑制率分别为(100.12±0.54)%, (95.59±3.7)%, (98.84±0.66)%，阳性对照药Sitagliptin的抑制率为(100.49±1.17)%。进一步对其进行量效关系考察，结果显示，化合物35、39、40对DPP-4的半抑制浓度（IC₅₀）分别为64.47 nM，188.7 nM，65.36 nM（阳性对照药Sitagliptin的IC₅₀值为37.96 nM）。化合物35对DPP-4的抑制活性最高。对化合物35进行体内降血糖实验，结果表明，与空白组相比，实验组（以化合物35灌胃）及二甲双胍组小鼠的血糖水平从第2周开始，均有显著下降的趋势，表明化合物35在体内具有良好的降血糖作用。

本文通过分子杂交和计算机辅助药物设计相结合的方法，进行溴代嘧啶二酮类化合物的设计、合成及体内外降血糖作用研究。期望本论文的工作能够为DPP-4抑制剂的研究提供相关经验和方法参考。